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1.湿法制粒机理
首先是粘合剂中的液体将药物粉末表面潮湿,使粉粒间产生粘着力,然后在液体架桥与外加机械力的作用下制成一定形状和巨细的颗粒,经干燥后^终以固体桥的形式固结。湿法制粒主要包含制软材、制湿颗粒、湿颗粒干燥及整粒等过程。
2.影响湿法制粒的要素
与原辅粒性质、粘合剂的选择、制粒搅切时刻、筛网、干燥设备等要素有关。
2.1原辅料性质
2.1.1粉末细、质地疏松,干燥及粘性较差,在水中溶解度小;选用粘性较强的粘合剂,且粘合剂的用量要多些。
2.1.2在水中溶解度大,原辅料自身粘性较强;选用潮湿剂或粘性较小的粘合剂,且粘合剂的用量相对要少些。
2.1.3对湿灵敏,易水解;不能选用水作为粘合剂的溶剂,选用无水乙醇或其它有机溶媒作粘合剂的溶剂。
2.1.4对热灵敏,易分解;尽量不选用水作为粘合剂的溶剂,选用定溶度的乙醇作粘合剂的溶剂,以削减颗粒干燥的时刻和下降干燥温度。
2.1.5对湿、热安稳;选用成本较低的水作为粘合剂的溶剂。
2.2潮湿剂和粘合剂
2.2.1潮湿剂(moisteningagents):使物料潮湿以产生满足强度的粘性以利于制成颗粒的液体。潮湿剂自身无粘性或粘性不强,但可潮湿物料并诱发物料自身的粘性,使之能聚结成软材并制成颗粒。如:蒸馏水、乙醇。凡药物自身有粘性,但遇水能引起变质或潮湿后粘性过强以致制粒困难,湿度不均、使干燥困难或制成的颗粒干后变硬,可选用适宜浓度的乙醇作潮湿剂。乙醇浓度视药物的性质和环境温度而定,一般为30%-70%或更浓。从一定程度上说,乙醇是一种涣散剂,下降颗粒之间的粘性,使粘性过强的物料容易成粒。
2.2.2粘合剂(adhesives):能使无粘性或粘性较小的物料聚集粘结成颗粒或压缩成型的具粘性的固体粉末或粘稠液体。如聚维酮(PVP)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羧甲纤维素钠(CMC-Na)、糖浆等。
2.2.2.1聚维酮(PVP):白色或乳白色粉末,无毒,熔点较高,对热安稳150℃变色),化学性质安稳,能溶于水和乙醇成为粘稠胶状液体,为良好的粘合剂。PVP有不同规格型号,常用PVPK30作粘合剂,其常用浓度为3%-15%。如:PVPK30在阿奇霉素颗粒剂中用作制粒的粘合剂,其浓度为5%。
2.2.2.2糖浆蔗糖的水溶液,其粘性较强,适用于质地疏松、弹性较强的植物性药物及质地疏松和易失结晶水的化学药物,常用其50%-70%(g/g)的水溶液。当蔗糖浓度高达70%(g/g)时,在室温时已是过饱和溶液,只能在热时运用,不然易析出结晶。
2.2.2.3羧甲纤维素钠(CMC-Na):常用浓度为1%-2%。在药剂中运用^多的是取代度等于0.7的产品,在水中可溶,在有机溶媒中儿乎不溶,可溶于40%的乙醇液。
2.2.3粘合剂的选择
2.2.3.1粘合剂的选择与原辅料自身的性质、粘合剂的溶媒、混合时刻、粘合剂浓度有关:如原料粉末细,质地疏松,在水中溶解度小,原料自身粘性差,粘合剂的用量要多些。反之,用量少些。
2.2.3.2当辅料在处方中的用量占80%以上时,在不影响主药性质的前提下,应要点考虑辅料的特性来选用粘合剂。如用蔗糖作辅料,其用量达到80%以上时,要考虑到“蔗糖遇水粘性变得过强”的特性,选用非水溶媒来溶解粘合剂(只溶于水不溶于有机溶媒的粘合剂不适用),下降颗粒之间的粘性,相对增强颗粒内部的粘性。如:阿奇霉素颗粒剂处方中蔗糖的比例超过80%,用95%乙醇制造5%PVPK30作粘合剂制粒时的成粒性比用20%乙醇制造5%PVPK30作粘合剂制粒时的作用好,前者一次性成粒可达90%,后者一次性成粒只有50%。这说明同一粘合剂,选用不同溶媒时其粘性和制粒作用也不一样。
2.3制粒搅切时刻
制软材时搅切时刻应适度把握,一般凭经历把握,用手捏紧能成团块而不粘手,手指轻压又能散裂得开。搅切时刻长,粘性过强,制粒困难;搅切时刻短,粘性不强,成粒性欠好。
2.4筛网
常用的有尼龙丝、镀锌铁丝、不锈钢、板块四种筛网。以尼龙丝筛网为^好,适用于“湿而不太粘但成粒好”的软材制颗粒。其它筛网易有金属屑(断的铁丝)或断的不锈钢丝带入颗粒,影响产品质量。此外,选用摇摆式颗粒机制湿颗粒时,筛网装置的松紧程度对颗粒质量有较大的影响:假如制粒时筛网装置的比较松,滚筒往复转动拌和揉动时,可增加软材的粘性、制得的湿颗粒粗而紧。反之,制得的颗粒细而松。所以在出产中装置筛网的松紧要适度。
2.5干燥及干燥设备
2.5.1干燥是经过气化,使湿物猜中水份除去的过程。湿颗粒在干燥过程中应注意:湿颗粒应尽快干燥、严格操控颗粒的干燥速度、干燥过程中温度应逐步升高等。
2.5.2干燥设备有厢式干燥器、喷雾干燥器、流化床干燥器(也叫欢腾干燥器)等。规划出产常用的为流化床干燥器,其特点为构造简单,操作便利,颗粒与热气流相对运动剧烈,接触面积大,干燥速度快,适宜于热敏性物料。卧式流化床干燥器适用于颗粒剂颗粒的干燥,作用好。
3.湿法制粒技能在颗粒剂出产中的运用改善实例
结合阿莫西林干糖浆改为颗粒剂出产时碰到的技能问题及改善方法举例说明湿法制粒技能在颗粒中运用改善。
3.1阿莫西林干糖浆出产工艺将原料、破坏的辅料(主要是蔗糖)混合5分钟,参加1%CMC-Na浆,制粒180秒,用YK-160型摇摆式颗粒机过14目不锈钢筛网制粒,干燥,取14目以下的颗粒。
3.2由干糖浆改成颗粒剂遇到的问题
3.2.1按照干糖浆的出产工艺出产,一次性制粒的粒度合格率不到30%,每次要将不合格的颗粒进行重新制粒,这样出产一批需经反仿制粒多次才干达到以上规范,既浪费工时、能源,增加出产成本;又影响产品的安稳性。
3.2.2选用湿法制粒混合制软材后直接用摇摆式颗粒剂制粒时,易阻塞筛网(不锈钢)。曾选用过制软材后先经欢腾干燥机干燥2分钟后再用摇摆式颗粒剂制粒,成果呈现结团,硬度大,易揉捏断筛网。每批出产要更换大量的不锈钢筛网。
3.2.3制出颗粒较疏松,硬度不行,经欢腾干燥后呈现的细粉较多。
3.2.4因为软材粘性大,选用不锈钢筛网制粒易呈现断裂现象,导致颗粒中混有断的不锈钢丝,每次呈现都要停下来进行选择,既浪费工时,又存在选择不洁净带来的严重后果。改用其它筛网势在必行。
3.3湿法制粒技能的改善在原处方不变的前提下进行工艺改善。
3.3.1粘合剂的改善
3.3.1.1.本处方中选用1%CMC-Na作粘合剂,因为其只能溶于^高浓度为43%的乙醇溶液,选用提高溶媒乙醇浓度的方法行不通。
3.3.1.2先加1%CMC-Na,再加适量的乙醇制粒,作用欠好。
3.3.1.3曾选用先加1%CMC-Na,再加糖浆制粒,作用也欠好。
3.3.1.4因本处方中蔗糖的用量较大,遇水湿润后粘性过强,可选用“先加乙醇潮湿涣散、再加粘合剂”的方法制粒。即选用“先加乙醇潮湿涣散、再加CMC-Na粘合剂、^后加糖浆”进行制粒,作用^好。
3.3.2改用尼龙筛网因尼龙筛网适用于“湿而不太粘但成粒好”的软材制颗粒,选用“先加乙醇潮湿涣散、再加CMC-Na粘合剂、^后加糖浆”进行制粒,十分适用于尼龙筛网。处理了运用不锈钢筛网带来的颗粒中混有断的不锈钢铁丝的问题。对于改用尼龙筛网后粘性过大不易制粒的物料基本上可选用此法,即选用“先加乙醇潮湿涣散、再加粘合剂”的方法制粒来处理。
3.3.3操控制软材时拌和时刻经过试验探索出了先后参加湿润剂、粘合剂后的拌和时刻。
3.4阿莫西林颗粒剂出产工艺经过对湿法制粒技能的改善和出产验证,已总结出出产阿莫西林颗粒的老练工艺。
3.4.1改善后工艺将原料、破坏的辅料(主要是蔗糖)混合5分钟,停止拌和,参加95%乙醇,搅切120秒,参加1%CMC-Na浆至处方量,搅切至60秒,参加糖浆,搅切至120秒,用YK-160型摇摆式颗粒机过14目尼龙筛网制粒,干燥,取12-60目筛的颗粒。
3.4.2改善后的颗粒剂出产工艺一次性制粒的粒度合格率达90%以上,较好地处理了成粒难的问题,大大提高了出产功率,且出产出的颗粒较均匀、硬度适宜,取得了较好的作用。
3.4.3经加快试验和留样调查,质量安稳,各项目标符合质量规范。